本校原為省立臺南第一中學新化分部，創設於民國48年10月20日。當時為配合防空疏散計畫，並解除新化附近之左鎮、玉井、南化、新市、永康等地區初中畢業生升學之困難，經當時臺南一中校長鄧芝如先生之擘畫爭取，並承前立法委員梁許春菊女士、新化鎮長王教本先生及地方人士之熱心贊助、極力爭取，始奉教育廳核准成立。

        成立之初，僅招收高一新生兩班，假臺南縣立新化初中教室上課，分部主任一職由新化初中校長曾存道先生兼任，至民國50年12月調當時臺南一中教務主任黃金龍先生專責主持，積極規畫，力求發展，班級學生數逐年增加，原教室不敷容納，乃承新化鎮長王教本先生暨鎮民代表會主席薛老樹先生等發動地方人士撥贈鎮有土地，即現校址約五甲三分，報請教育廳核撥專款，興建校舍，於民國51年冬開工，至民國52年5月完成第一期工程，遷入上課，嗣後逐年分期擴展，並充實各項設備，學校規模粗具。

        民國53年冬，鄧芝如校長積勞病故。民國54年春，臺灣省政府派金樹榮先生接掌校務，承紹前規，積極推動，符合設校標準。民國55年8月奉准改制，獨立設校，定名為「臺灣省立新化高級中學」，並遴派黃金龍先生為首任校長，迄民國72年夏，榮調省立新竹高中。是年8月，省派董洪浙先生接掌校務為第二任校長，董校長銳意經營，積極推展，校務年有精進，升學率大幅攀升。民國80年8月董校長奉調省立鳳山商工，省教育廳派林明和先生接篆校務，為第三任校長，林校長在原有基礎上，積極充實教學軟硬體設施，益使校務蒸蒸日上。

        民國88年8月，教育部遴聘臺南縣政府教育局長吳延齡先生接篆校務，為第四任校長，吳校長任內秉持【守時、整潔、有禮貌】的務實理念，創刊【教師研究專輯】，並著重學生的品德及人格教育。鑑於原有校舍老舊，又地處斷層帶，為顧及師生上課安全，乃大力爭取經費補助，興建啟用教學暨行政大樓，並充實教室內各項設備；同時為提升學生游泳能力，斥資整修、增購游泳池各項器材及加裝電動遮陽網，校務建設其厥功甚偉。嗣後，為因應精省後的教育組織架構，自民國89年2月1日起，本校改制為「國立新化高級中學」，這是我國高級中等教育發展史上一項重要的里程碑。

        民國95年8月，吳延齡校長榮調後壁高中，教育部遴聘林義棟先生接掌校務，為第五任校長。林校長在既有的穩固基礎下，秉持【全人、適性、創新、活力】的辦學理念，帶領活力、和諧的新化高中精益求精，在民國99年校務評鑑榮獲一等殊榮，並經教育部遴選為高中優質化實施學校。在四年任期，爭取大量經費挹注於校務建設，安全性補強工程有新民館、中正圖書館、人文科學館及專科教室等大樓；教學設施方面，班班有冷氣、網路及視聽設備，成立創意互動教學TEAL教室，新民館內架設460吋大型投影螢幕設備；體育設施有排球場、網球場、籃球場整修及風雨球場的增建；排水工程有防洪池的設置、勤人道的墊高整修；並承辦南區訓育工作會議。最重要的是，爭取巨額經費興建圖資藝術大樓工程，教學設施益加完善，更使新化高中成為臺南地區首屈一指的優質學府。

        民國99年8月，林義棟校長榮調新營高工，鄭忠煌先生經教育部遴聘接掌校務，為第六任校長。鄭校長接掌校務後，以【多元、溫馨、卓越、新化】為校務發展願景，致力營造永續、友善、和諧校園環境。任內戮力完成的工作有：圖資藝術大樓的完工落成啟用、倒樹活化再生、中正堂以及學生宿舍的補強工程、百棵植樹計畫及千坪綠地養護工程、校園路面及排水工程全面規畫整修、400米PU跑道鋪設等工程；榮獲教育部優、均質化補助、優質高中認證及民國102年校務評鑑續獲一等榮譽；成立數理、語文實驗班，與瑞士IMI國際管理大學簽訂姊妹校；102學年度再創升學佳績，徐詩雅同學高中臺灣大學法律系、陳慈裕同學保送美國西點軍校。

        民國103年8月，鄭忠煌校長榮調臺南二中，教育部遴聘臺東高中廖茂枰校長接掌校務，為第七任校長。廖校長接掌校務後，本著【健康、務實、活力、新化】為校務發展願景 , 在升學表現上步步高昇，民國105年繁星推薦上榜91人，其中國立大學為44人；民國107年繁星推薦上榜94人，其中國立大學佔了49人，為全國第七名，再創高峰。此外配合新課綱的到來，也開設多元選修課程，如Arduino智慧機器人、程式設計、3D設計創課、急救小尖兵、美感 文創、新化鄉土調查、小說與電影的雙重奏、健康體重管理、音樂好好玩、日語、韓語、西班牙語、俄語等，提供高一學生試探與多元學習機會。此外在校長及全體同仁努力下，106年校務評鑑榮獲整體優等(一等)的佳績，107年6月亦再次通過優質高中認證。

       民國107年8月，廖茂枰校長退休，在教育界服務整整40年，相當難能可貴，教育部遴聘彰化女中鄭曜忠校長接掌校務，為第八任校長。鄭校長以【全人、弘道、精緻、新化】為校務發展願景 ，任內發展校本適性及特色課程完備新課綱課程；辦理高三學生大學學系探索及專題學習、臺灣科普列車、各項營隊活動等，開展學生多元學習；與日本及韓國建立交流平台、定期互訪，申辦國教署跨國視訊學習與交流計畫，發展多元國際教育；獲教育部及體育署補助設施設備及各項專案計畫經費約2500 萬元，營造優質學習環境；108 年繁星推薦成績大臺南第一、全國第三，締造亮麗升學績效繁星及申請入學錄取頂大及國立學校人數躍昇。

        民國108年8月，鄭曜忠校長轉任國立彰化師範大學擔任助理教授，教育部遴聘國立草屯商工許宏明主任接掌校務，為第九任校長。許校長著力於課程領導與教學領導，帶領教師進行課程創新，榮獲8項全國大獎，其中「校園實境解謎設計」課程更是囊括了四項全國特優或第一名獎項。此外，四年內獲得補助及委辦經費近新臺幣一億元，執行9間教室活化、游泳池整建維修、操場PU跑道重鋪設及新民館地板整建……計畫，有效提升教學、行政及師生活動場館品質。用心積極辦學，獲得社區好評，應屆畢業生參加大學繁星推薦成績持續維持臺南市第一，新生年年滿招且註冊率逐年提升的好成績。